Yeni sentezlenmiş Heterosiklik Bileşiklerin Sitotoksik Genotoksik ve Epigenetik Etkilerinin Araştırılması

Kanser kardiyovasküler hastalıklar ile birlikte dünyada ölümcül hastalıkların başında yer almaktadır Hastalığın çok faktörlü olması ve çok sayıda alt tipe sahip olması her geçen gün tedavisi ile ilgili yeni yaklaşımları gündeme getirmektedir Tedavide kemoterapötik ajanların kullanımı tüm kanser tipleri için vazgeçilmez olsa da bu ilaçlara karşı hücrelerin geliştirmiş olduğu direnç tedavideki başarının düşüşündeki en önemli faktördür Bu nedenle yeni ve daha etkili ilaçların keşfi ile ilgili çalışmalar devam etmektedir Bu çalışmada heterosiklik yapısından dolayı antikanser aktiviteye neden olabileceği düşünülerek sentezlenmiş bir dizi bileşiğin biyolojik aktiviteleri değerlendirilmiştir Çalışma kapsamında 9 adet 2 fenil benzil benzoksazol türevi ile benzoksazollerin olası metabolitleri olarak sentezlenmiş 7 adet N fenilbenzamit ve 5 adet N fenilbenzenasetamit türevi bileşiğin sitotoksik genotoksik epigenetik aktiviteleri ve insan DNA topoizomeraz I hTopo I enzimi üzerindeki inhibisyon etkileri araştırılmıştır Bileşiklerin kanser hücreleri üzerindeki etkileri insan serviks adenokarsinom HeLa hücre hattı üzerinde normal hücrelere olan etkileri ise fare fibroblast L929 hücre hattı üzerinde araştırılmış ve birbirleriyle karşılaştırılmıştır Bileşiklerin sitotoksik etkileri sülforodamin B SRB yöntemiyle genotoksik etkileri alkali komet yöntemiyle ve epigenetik etkileri metilasyon özgül komet yöntemiyle değerlendirilmiştir Topoizomeraz inhibitörleri antikanser ajanlar içerisinde önemli bir grubu oluşturmaktadır Bu bağlamda test bileşiklerinin hTopo I enzimi üzerindeki inhibisyon aktiviteleri relaksasyon yöntemi ile araştırılmıştır Bileşiklerdeki sitotoksik potansiyelden sorumlu ortak yapılar farmakofor modelleme analizi ile genotoksik aktiviteden ve Topo I enzim inhibisyonundan sorumlu ortak yapılar ise SAR çalışmaları ile belirlenmiştir Sitotoksik aktivite verileri değerlendirildiğinde test edilen 21 bileşikten 17 tanesinin HeLa hücrelerinde sitotoksik aktiviteye sahip olduğu bulunmuştur Ayrıca test bileşiklerinden 18 tanesinin HeLa hücrelerini L929 hücrelerine oranla daha fazla etkilediği hatta XT3B Sİ 693 başta olmak üzere XT8B XT9B X17B X23B ve XT4B bileşiklerinin HeLa hücrelerindeki seçiciliklerinin 15 693 kat fazla olduğu belirlenmiştir Farmakofor analizine göre bileşiklerin 2 konumdaki fenil halkası ve 5 ya da 6 konumdaki nitro grubunun HeLa hücrelerindeki sitotoksik aktivite için mutlaka gerekli olduğu sonucuna varılmıştır Test bileşiklerinin genotoksik aktiviteleri komet yöntemi ile değerlendirildiğinde HeLa hücrelerinde düşük dozda güçlü genotoksik etkili olup L929 hücrelerinde ise etkisiz olduğu görülen X17 XT11 XT12 ve X17B bileşikleri kanser hücre DNA sında seçici olarak kırık yarattıkları için antikanser etkili olabilecek aday türevler olarak belirlenmiştir Bileşiklerin Topo I enzimi üzerindeki inhibisyon etkileri değerlendirildiğinde 7 bileşiğin X8B X17 XT4B XT6 X23 X23B XT12 diğerlerinden daha düşük konsantasyonlarda enzimin katalitik inhibisyonuna neden olduğu ancak pozitif kontrollerle karşılaştırıldığında etkilerinin oldukça düşük olduğu tespit edilmiştir Metilasyon özgül komet yöntemi kullanılarak test edilen 10 bileşikten X17 XT4B ve XT6 bileşiklerinin L929 ve HeLa hücrelerinde X23 bileşiğinin ise yalnızca L929 hücrelerinde metilasyon düzeyini istatistiksel olarak anlamlı oranda p 0 05 azalttıkları belirlenmiştir