Benzazol Halka Sistemi İçeren Bazı Heterosiklik Bileşiklerin Genoksik Potansiyellerinin Ve Etki Mekanizmalarının Komet Testi İle Araştırılması

Bu çalışmada insan DNA topoizomeraz I enzimi hTopoI üzerindeki inhibisyon etkileri bilinen 18adet 2H 3 4 dihidro 1 4 benzoksazin 3 on türevi bileşiğin sitotoksik ve genotoksik potansiyelleriincelenmiştir Bununla birlikte genotoksik etkili olduğu belirlenen bileşiklerin etki mekanizmalarınınaydınlatılması amaçlanmıştır Elde edilen sonuçlar kullanılarak bileşikler yapı aktivite ilişkileriaçısından değerlendirilmiştir Test edilen bileşiklerin L929 ve Hela hücreleri üzerindeki sitotoksik potansiyelleri sülforodamin B SRB testi ile genotoksik potansiyelleri alkali komet yöntemi ile genotoksik aktiviteye nedenolabilecek DNA hasarlarının tipi de modifiye komet yöntemi ile araştırılmıştır Sitotoksisite sonuçlarıbaz alınarak yapılan farmakofor modelleme analizlerinde HypoGen yöntemi kullanılarak aktivitedensorumlu bölgeler tanımlanmaya çalışılmıştır Araştırma sonucunda BS3 IC50 17 84 M ve BS10 IC50 52 53 M bileşiklerinin sadece HeLahücreleri üzerindeki sitotoksik etkilerinin ve seçicilik indekslerinin Sİ yüksek olduğu belirlenmiştir SİBS3 15 6 ve SİBS10 8 8 Bu bileşiklerden BS3 ün genotoksik potansiyel taşımadığı görülürken hTopoI üzerine zehir etkisi gösteren BS10 nun DNA da zincir kırıklarına sebep olduğu saptanmıştır Her iki hücre üzerinde güçlü sitotoksik etki gösteren BS11 IC50 HeLa 24 31 M IC50 L929 16 7 M bileşiğinin ise HeLa hücreleri için seçici olmadığı SİBS11 0 2 ancak her iki hücre üzerinde güçlügenotoksik etki gösterdiği görülmüştür HeLa hücrelerinde güçlü genotoksik etki gösteren bileşiklerden BS1 BS4 BS16 nınformamidopirimidin DNA glikozilaz Fpg ve endonükleaz III Endo III duyarlı bölge sıklığınıartırırken BS11 in sadece Fpg BS10 nun ise Fpg ve insan alkil adenin DNA glikozilaz hAAG duyarlı bölge sıklığını artırdığı belirlenmiştir HypoGen farmakofor analiz sonuçlarına göre benzoksazin yapısındaki benzen halkasına sübstitüehafif elektron çeken grupların COOC2H5 Cl sitotoksik aktiviteyi artırdığı halkayı aktive edengrupların CH3 NH2 aktiviteyi düşürdüğü gözlemlenmiştir Benzoksazin halkasına R2 veya R3konumunda hidrofobik aromatik özellik taşıyan bir yapının eklenmesi durumunda sitotoksikaktivitenin artabileceği tahmin edilmektedir